Прадакса 110мг капс. №180 в Мелеузе

Pradaxa

Дабигатрана этексилат*(Dabigatrani etexilas*)

B01AE07 Дабигатран этексилат

Антикоагулянты

I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий
I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату.

Тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин).

Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза.

Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии.

Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикознорасширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.

Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (в т.ч. эноксапарин натрия, далтепарин натрия), производных гепарина (в т.ч. фондапаринукс натрия), пероральных антикоагулянтов (в т.ч. варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера.

Одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона.

Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.

Наличие протезированного клапана сердца.

Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятное воздействие на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении дабигатрана этексилатом. При наступлении беременности применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения в период грудного вскармливания в связи с отсутствием клинических данных грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые испытания дабигатрана этексилата у беременных женщин не проведены.

Безопасность и эффективность дабигатрана этексилата в период родов и родоразрешения не были оценены в клинических испытаниях. Необходимо учитывать риск кровотечения при применении дабигатрана этексилата в такой ситуации.

Неизвестно, экскретируется ли дабигатран в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение дабигатрана этексилата (учитывая значимость лекарства для матери).

Побочные эффекты, выявленные при применении дабигатрана этексилата:

- с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;

- для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;

- для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;

- для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто — до 1/10 случаев; часто — от 1/100 до 1/10 случаев; редко — от 1/1000 до 1/100 случаев; неизвестно — побочные эффекты из опыта использования не могут быть оценены на основе имеющихся данных.

Таблица 1

Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике ВТЭ у пациентов, которым проведены ортопедические операции

Со стороны сосудов: нечасто — кровотечение из операционной раны.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — кровянистые выделения.

Повреждения, токсичность и осложнения послеоперационной обработки: часто — кровотечение после проведения обработки раны; нечасто — гематома после проведения обработки раны, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; редко — анемия в послеоперационном периоде.

Хирургические и терапевтические процедуры: редко — дренаж раны, дренаж после обработки раны.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Снижение риска инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

В исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy, Рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) была получена информация по безопасности использования двух доз дабигатрана этексилата, а также варфарина.

Общее количество пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 110 мг дважды в день, было 5983, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день — 6059, получавших варфарин — 5998. В этих трех группах воздействие осуществлялось >12 мес у 4936, 4939 и 5193 пациентов, >24 мес — у 2387, 2405 и 2470 пациентов, при средней экспозиции 20,5; 20,3 и 21,3 мес, всего человеко-лет 10,242; 10,261 и 10,659.

Прекращение применения ЛС в исследовании RE-LY

Частота побочных реакций, приведших к прекращению лечения, составила 21% для принимавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг и 16% для получавших варфарин. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению приема дабигатрана этексилата, были кровотечения и желудочно-кишечные события (т.е. диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея).

Информация по дозировке дабигатрана этексилата 110 мг является ограниченной, поскольку эта доза не одобрена к применению по данному показанию.

Кровотечения

Ниже приведены данные о частоте развития больших кровотечений в период лечения в исследовании RE-LY. Большое кровотечение определялось как кровотечение, сопровождающееся одним или несколькими из следующих признаков: уменьшение уровня гемоглобина на ≥2 г/дл, трансфузия ≥2 единиц эритроцитарной массы, кровотечение в жизненно-важной области или с фатальным исходом. Внутричерепное кровоизлияние включало внутримозговое (геморрагический инсульт), субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние.

Подтвержденные случаи больших кровотечений у пациентов¹ в период лечения

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых при приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг было зафиксировано большое кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах на 100 человеко-лет (%)²; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин; далее — отношение рисков дабигатрана этексилат/варфарин (95% ДИ).

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 6059 пациентов, варфарин — 5998 пациента.

Большое кровотечение³: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Внутричерепное кровоизлияние⁴: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Геморрагический инсульт⁵: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Другие типы внутричерепных кровоизлияний: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Желудочно-кишечное кровотечение: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Фатальное кровотечение⁶: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Внутричерепное кровоизлияние: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Внечерепное кровотечение⁷: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

¹ Пациенты во время лечения или в течение 2 дней после прекращения исследования. Случаи больших кровотечений в пределах каждой подкатегории были подсчитаны один раз у одного пациента, но у пациентов могли быть случаи кровотечений из нескольких подкатегорий.

² Годовая частота событий на 100 пациенто-лет = 100 × количество участников со случившимся событием/человеко-лет. Человеко-годы определялись как совокупное количество дней, прошедших с первого приема препарата до дня наступившего события, дня последнего приема препарата + 2, даты смерти (любая дата, наступившая первой) у всех леченных пациентов, поделенное на 365,25. В случае повторяющихся событий одной и той же категории, рассматривалось первое событие.

³ Определено как кровотечение, сопровождающееся одним или более из следующих признаков: уменьшение уровня гемоглобина на ≥2 г/дл, трансфузия ≥2 единиц эритроцитарной массы, кровотечение в жизненно-важной области или с фатальным исходом.

⁴ Внутричерепное кровоизлияние включало внутримозговое (геморрагический инсульт), субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние.

⁵ По результатам анализа, проводимого во время лечения, основанного на безопасности в популяции.

⁶ Фатальное кровотечение: подтвержденное большое кровотечение, в соответствии с определенным выше, с констатацией исследователем фатального исхода, основной причиной которого явилось кровотечение.

⁷ Внечерепное фатальное кровотечение: большое кровотечение, в соответствии с определенным выше, и констатация смерти, основной причиной которой явилось кровотечение, но без симптоматики внутричерепного кровоизлияния на основе клинической оценки исследователя.

Более высокий уровень какого-либо желудочно-кишечного кровотечения отмечался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, чем у пациентов, получавших варфарин (6,6 против 4,2% соответственно).

Риск больших кровотечений был сходным при приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг и варфарина во всех основных подгруппах, определенных по исходным характеристикам, за исключением возраста, где наблюдалась тенденция к более высокой частоте больших кровотечений при приеме дабигатрана этексилата (отношение рисков 1,2; 95% ДИ: от 1 до 1,5) для пациентов ≥75 лет.

Желудочно-кишечные побочные реакции

Пациенты, получавшие дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, имели более высокую частоту желудочно-кишечных побочных реакций (35 против 24% пациентов, получавших варфарин). Обычно это были диспепсия (включая боль в верхней части живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) и гастритоподобные симптомы (в т.ч. ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, геморрагический эрозивный гастрит, язва ЖКТ).

Реакции гиперчувствительности

В исследовании RE-LY сообщалось о гиперчувствительности к ЛС (включая крапивницу, сыпь и зуд), аллергическом отеке, анафилактической реакции и анафилактическом шоке у <0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Лечение и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА

Дабигатрана этексилат был изучен у 4387 пациентов в 4 базовых контролируемых параллельных рандомизированных двойных слепых испытаниях. Три из этих испытаний были актив-контролируемыми (варфарин) (RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY) и одно исследование (RE-SONATE) было плацебо-контролируемым. Демографические характеристики были сходными между 4 контролируемыми исследованиями и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 60% пациентов были мужского пола, средний возраст — 55,1 лет. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (87,7%), 10,3% — монголоидной, 1,9% — негроидной со средним значением Cl креатинина 105,6 мл/мин.

Случаи кровотечений в 4 контролируемых исследованиях были классифицированы как большие кровотечения при соответствии по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение, симптоматическое кровотечение в жизненноважной области или органе (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное кровотечение, внутрисуставное кровотечение или перикардиальное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на 2 г/дл (1,24 ммоль/л или более или ведущее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов).

В исследованиях RE-COVER и RE-COVER II было проведено сравнение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в день с варфарином для лечения ТГВ и ТЭЛА.

Пациенты получали в течение 5–10 дней стандартную парентеральную антикоагулянтную терапию и в последующие 6 мес только пероральное лечение со средней экспозицией 164 дня.

Ниже приведены данные объединенного анализа результатов исследований RE-COVER и RE-COVER II о частоте развития кровотечений во время полного курса лечения, включая период парентерального лечения и период только перорального лечения после рандомизации.

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее — отношение рисков (95% ДИ)³.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 2553 пациента, варфарин — 2554 пациента.

Большое кровотечение¹: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Фатальное кровотечение: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Снижение уровня Hb ≥2 г/дл или трансфузия ≥2 единиц цельной крови или эритроцитов: 32 (1,3), 38 (1,5).

Большое кровотечение в различных областях²

- Внутричерепное: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Забрюшинное: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Внутрисуставное: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Внутримышечное: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Желудочно-кишечное: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Урогенитальное: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Другое: 8 (0,3), 8 (0,3).

Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Любое кровотечение: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.

¹ Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.

² Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.

² Доверительный интервал.

Частота любого из желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (2,4% при применении варфарина).

Исследования RE-MEDY и RE-SONATE представили информацию по безопасности использования дабигатрана этексилата для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Исследование RE-MEDY — активконтролируемое исследование (варфарин), в котором 1430 пациентов, ранее в течение 3–12 мес получавших пероральную антикоагулянтную терапию, принимали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день. У пациентов, включенных в исследование RE-MEDY, продолжительность комбинированного лечения составила до >3 лет, средняя экспозиция — 473 дня.

Далее приведены данные исследования RE-MEDY о частоте развития кровотечений.

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин; далее — отношение рисков (95% ДИ)³.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 1430 пациентов, варфарин — 1426 пациентов.

Большое кровотечение¹: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Фатальное кровотечение: 0, 1 (0,1).

- Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Снижение уровня Hb ≥2 г/дл или трансфузия ≥2 единиц цельной крови или эритроцитов: 7 (0,5), 16 (1,1).

Большое кровотечение в различных областях².

- Внутричерепное: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Внутриглазное: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Забрюшинное: 0, 1 (0,1).

- Внутрисуставное: 0, 2 (0,1).

- Внутримышечное: 0, 4 (0,3).

- Желудочно-кишечное: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Урогенитальное: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Другое: 2 (0,1), 4 (0,3).

Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Любое кровотечение: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.

¹ Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.

² Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.

³ Доверительный интервал.

В исследовании RE-MEDY частота любого желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (против 2,2% при применении варфарина).

RE-SONATE — плацебо-контролируемое исследование, в котором 684 пациента получали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день после 6–18 мес пероральной антикоагулянтной терапии. У пациентов, включенных в исследование RE-SONATE, продолжительность комбинированного лечения была до 9 мес, среднее значение экспозиции — 165 дней.

Далее приведены данные исследования RE-SONATE о частоте развития кровотечений.

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение, в скобках — частота данного кровотечения в процентах, через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее — отношение рисков (95% ДИ)³.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 684 пациента, варфарин — 659 пациентов.

Большое кровотечение¹: 2 (0,3), 0.

Кровотечение в жизненноважной области или органе: 0, 0.

Желудочно-кишечное: 2 (0,3), 0.

Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Любое кровотечение: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.

¹ Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.

² Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.

³ Доверительный интервал.

В исследовании RE-SONATE частота любого желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 0,7% (0,3% по сравнению с плацебо).

Клинические случаи развития инфаркта миокарда

В актив-контролируемых исследованиях у пациентов с ВТЭ бóльшая частота развития клинически выраженного инфаркта миокарда была зарегистрирована у пациентов, получавших дабигатрана этексилат [20 (0,66 на 100 пациенто-лет)], чем у пациентов, получавших варфарин [5 (0,17 на 100 пациенто-лет)]. В плацебо-контролируемом исследовании сходная частота нефатального и фатального клинически выраженного инфаркта миокарда была зарегистрирована у пациентов, получавших дабигатрана этексилат [1 (0,32 на 100 пациенто-лет)], и у тех, кто получал плацебо [1 (0,34 на 100 пациенто-лет)].

Желудочно-кишечные побочные реакции

В четырех базовых исследованиях у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, была сходная частота желудочно-кишечных побочных реакций (24,7 против 22,7% у получавших варфарин). Диспепсия (включая боль в верхней области живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) была отмечена у 7,5% пациентов при приеме дабигатрана этексилата против 5,5% при приеме варфарина, гастритоподобные симптомы (включая гастрит, ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит и кровоизлияние) наблюдались в 3% случаев против 1,7% соответственно.

Реакции гиперчувствительности

В 4-х базовых исследованиях гиперчувствительность к ЛС (включая крапивницу, сыпь и зуд), аллергический отек, анафилактическая реакция и анафилактический шок были отмечены у 0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Профилактика ТГВ и ТЭЛА после протезирования тазобедренного сустава

В двух двойных слепых рандомизированных актив-контролируемых исследованиях дабигатрана этексилата (RE-NOVATE и RE-NOVATE II) участвовали 5476 пациентов. Демографические характеристики были схожи как между исследованиями, так и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 45,3% пациентов были мужского пола, средний возраст — 63,2 года. Большинство пациентов были европеоидной расы (96,1%), 3,6% — монголоидной и 0,3% — негроидной расы со средним значением Cl креатинина 92 мл/мин.

Случаи кровотечения в исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATE II были классифицированы как большие кровотечения, если они удовлетворяли по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение; симптоматическое кровотечение в жизненно-важную область или орган (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или забрюшинное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на ≥2 г/дл (1,24 ммоль/л) или более; приводящее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитарной массы; требующее прекращения лечения; являющееся причиной повторной операции.

В исследовании RE-NOVATE с целью оценки эффективности дабигатрана этексилата для профилактики ТГВ и ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию протезирования тазобедренного сустава, сравнивали дабигатрана этексилат в дозе 75 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем в дозе 150 мг один раз в день, дабигатрана этексилат в дозе 110 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем 220 мг один раз в день и эноксапарин натрия при п/к введении 40 мг один раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. В исследовании RE-NOVATE II для оценки эффективности дабигатрана этексилата в профилактике ТГВ и ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию протезирования тазобедренного сустава, проведено сравнение дабигатрана этексилата в дозе 110 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем 220 мг один раз в день с эноксапарином натрия п/к 40 мг один раз в день, начиная с вечера перед операцией. В исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATE II пациенты в течение 28–35 дней получали дабигатрана этексилат или эноксапарин натрия со средней экспозицией 33 дня.

Ниже представлены данные, показывающие количество пациентов, у которых были зафиксированы кровотечения, в исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATE II. Рядом с названием указано количество пациентов, у которых при приеме дабигатрана этексилата было зафиксировано кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших эноксапарин натрия.

Случаи кровотечения в исследовании RE-NOVATE

Дабигатрана этексилат в дозе 220 мг принимали 1146 пациентов, эноксапарин натрия — 1154 пациента.

Большое кровотечение: 23 (2), 18 (1,6).

Клинически значимое небольшое кровотечение: 48 (4,2), 40 (3,5).

Любое кровотечение: 141 (12,3), 132 (11,4).

Случаи кровотечения в исследовании RE-NOVATE II

Дабигатрана этексилат в дозе 220 мг принимали 1010 пациентов, эноксапарин натрия — 1003 пациента.

Большое кровотечение: 14 (1,4), 9 (0,9).

Клинически значимое небольшое кровотечение: 26 (2,6), 20 (2).

Любое кровотечение: 98 (9,7), 83 (8,3).

В двух исследованиях частота больших желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат и эноксапарин натрия, была одинаковой (0,1%), частота любых желудочно-кишечных кровотечений составила 1,4% на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 220 мг и 0,9% — при применении эноксапарина натрия.

Желудочно-кишечные побочные реакции

В двух исследованиях частота желудочно-кишечных побочных реакций у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг и эноксапарин натрия, была 39,5 и 39,5% соответственно. Диспепсия (включая боль в верхней части живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) была зафиксирована у 4,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг, и у 3,8% пациентов, получавших эноксапарин натрия; гастритоподобные симптомы (включая гастрит, ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит и желудочное кровотечение) — у 0,6 против 1% соответственно.

Реакции гиперчувствительности

В двух исследованиях реакции гиперчувствительности к препарату (такие, как крапивница, сыпь и зуд) были отмечены у 0,3% пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг.

Клинические случаи развития инфаркта миокарда

В двух исследованиях о развитии инфаркта миокарда сообщалось у 2 (0,1%) пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг, и у 6 (0,3%) пациентов, получавших эноксапарин натрия.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период использования дабигатрана этексилата. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

У пациентов были выявлены следующие побочные реакции: ангионевротический отек, тромбоцитопения, язва пищевода.

RxList.com

Преждевременное прекращение приема дабигатрана этексилата повышает риск тромботических осложнений

Преждевременное прекращение приема любого перорального антикоагулянта, включая дабигатрана этексилат, при отсутствии адекватной альтернативной антикоагулянтной терапии, увеличивает риск тромбообразования. Если прием дабигатрана этексилата прекращен по иной причине, кроме патологического кровотечения или завершения курса терапии, следует рассмотреть вопрос о применении другого антикоагулянта и возобновить прием дабигатрана этексилата как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Риск развития кровотечений

Применение дабигатрана этексилата, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии дабигатрана этексилатом возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации Hb и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

Лечение дабигатрана этексилатом не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения MHO применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения ТВ или ЭВС. В случае, когда эти тесты недоступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.

В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2–3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы дабигатрана этексилата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

В фармакокинетических исследованиях дабигатрана этексилата показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в т.ч. у пожилых пациентов) наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение дабигатрана этексилата противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).

В случае развития острой почечной недостаточности дабигатрана этексилат следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин), возраст ≥75 лет, одновременное применение ингибитора P-gp. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения. Совместное применение дабигатрана этексилата с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, АСК, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение дабигатрана этексилата со следующими ЛС: фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан и ингибиторы P-gp (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений может повышаться за счет фармакологического взаимодействия у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию, результатом которого может стать повышение риска кровотечений.

RxList.com

Риск кровотечений

Дабигатрана этексилат увеличивает риск кровотечений и может привести к значительным и иногда смертельным кровотечениям. Следует незамедлительно оценивать любые признаки или симптомы потери крови (например снижение уровня Hb и/или гематокрита или гипотензия). У пациентов с активным патологическим кровотечением прием дабигатрана этексилата необходимо прекратить.

Факторы риска развития кровотечения включают сопутствующее применение других ЛС, которые повышают риск кровотечения (например антитромбоцитарные средства, гепарин), фибринолитическую терапию, постоянное применение НПВС. Антикоагулянтная активность и T_1/2 дабигатрана этексилата повышаются у пациентов с нарушением функции почек.

Инверсия антикоагулянтного эффекта

Специфический антагонист дабигатрана — идаруцизумаб — применяется при необходимости прекращения антикоагулянтного действия дабигатрана:

- для экстренной хирургии/ургентных процедур;

- при жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.

Дабигатран может удаляться при гемодиализе, однако клинический опыт использования гемодиализа в качестве метода терапии кровотечения в данном случае ограничен (см. «Передозировка»).

Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций

Установлено, что применение НПВC для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с дабигатрана этексилатом не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВC (имеющих Т_1/2 менее 12 ч) на фоне лечения дабигатрана этексилатом, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Одновременное применение дабигатрана этексилата, антиагрегантов (включая АСК и клопидогрел) и НПВС увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов P-gp увеличивает риск больших кровотечений, в т.ч. желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов в возрасте ≥75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение, рекомендуется проведение соответствующих исследований, таких как анализ кала на скрытую кровь или определение уровня Hb (на предмет его снижения). Применение фибринолитических ЛС может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН.

При повышении риска кровотечений (например при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Взаимодействие с индукторами P-gp

Применение внутрь совместно с дабигатрана этексилатом индуктора P-gp рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью (см. «Взаимодействие»).

RxList.com

Влияние индукторов и ингибиторов P-gp на экспозицию дабигатрана

Сочетанное применение дабигатрана этексилата с индукторами P-gp (например рифампицин) снижает экспозицию дабигатрана и, как правило, их совместного применения следует избегать.

Применение индукторов P-gp и нарушение функции почек являются основными независимыми факторами, которые приводят к увеличению экспозиции дабигатрана. Сочетанное применение с ингибиторами P-gp у пациентов с нарушением функции почек, как ожидается, приведет к увеличению экспозиции дабигатрана по сравнению с таковой при влиянии только одного из двух факторов.

Хирургические операции и вмешательства

У пациентов, применяющих дабигатрана этексилат при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить дабигатрана этексилат (см. «Фармакокинетика»).

Предоперационный период

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций дабигатрана этексилат отменяют по крайней мере за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

При отмене дабигатрана этексилата следует учитывать следующую информацию:

При Cl креатинина ≥80 мл/мин, T_1/2»13 ч и высоком риске кровотечения или проведении большой операции дабигатрана этексилат отменяют за 2 дня, при стандартном риске — за 24 ч; при Cl креатинина ≥50–<80 мл/мин, T_1/2»15 ч — за 2–3 дня или 1–2 дня соответственно; при Cl креатинина ≥30–<50 мл/мин, T_1/2»18 ч — за 4 дня или за 2–3 дня (>48 ч) соответственно.

Это следует принимать во внимание перед проведением любых процедур (см. «Фармакокинетика»).

Дабигатрана этексилат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее чем через 12 ч после последнего приема дабигатрана этексилата. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться. В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Спиналъная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу дабигатрана этексилата следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

RxList.com

Спиналъная/эпидуральная гематома

Эпидуральная или спинальная гематомы могут возникнуть у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, которым одновременно проводили нейроаксиальную анестезию или спинномозговую пункцию. Эти гематомы могут привести к длительному или постоянному параличу. Следует рассмотреть эти риски при планировании для пациентов процедур, связанных с позвоночником. Факторы, которые могут увеличивать риск развития эпидуральной или спинальной гематом у этих пациентов, включают:

- использование постоянного эпидурального катетера;

- сопутствующее применение других ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, ингибиторы тромбоцитов, другие антикоагулянты;

- травматическая или неоднократные эпидуральная или спинальная пункции в анамнезе;

- деформация позвоночника или операции на позвоночнике в анамнезе.

Оптимальное время между приемом дабигатрана этексилата и нейроаксиальными процедурами неизвестно.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением дабигатрана и проведением эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль дабигатрана (см. «Фармакология»). Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить, когда антикоагулянтный эффект дабигатрана низок; однако точное время достижения достаточно малого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

При необходимости проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции на фоне лечения дабигатрана этексилатом, следует проводить частый мониторинг пациентов для выявления каких-либо признаков или симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорные или моторные нарушения (онемение, покалывание или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Необходимо проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу, если они испытывают какие-либо из перечисленных выше признаков или симптомов. При подозрении на спинальную гематому следует провести срочную диагностику и лечение, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не помочь в предотвращении или обратном развитии неврологических осложнений.

Следует оценить преимущества и риски до проведения нейроаксиального вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты.

Период после проведения процедуры

Применение дабигатрана этексилата можно продолжить по достижении полного гемостаза.

В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать дабигатрана этексилат с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние дабигатрана этексилата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что его применение может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.