Таксотер 80мг концентрат для приготовления раствора для инфузий №1 флакон в Оренбурге

Taxotere®

Доцетаксел*(Docetaxelum)

L01CD02 Доцетаксел

Противоопухолевое средство, алкалоид [Противоопухолевые средства растительного происхождения]

C16 Злокачественное новообразование желудка
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C50 Злокачественные новообразования молочной железы
C56 Злокачественное новообразование яичника
C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
C77 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов
C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
C79.6 Вторичное злокачественное новообразование яичника
C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/0,5 мл: прозрачный, маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета; растворитель — прозрачный бесцветный раствор.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/1 мл: прозрачный раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.

Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (Р-gР), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека. Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 для α-, β- и γ-фаз — 4, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

После одночасовой инфузий доцетаксела в дозе 100 мг/м² средние значения C_max доцетаксела в плазме составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей AUC 4,6 мкг·ч/мл.

Средние значения для общего клиренса и V_ss составляли 21 л/ч/м² и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и АСТ — не более 1,5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ — не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C_max, AUC), а доцетаксел в свою очередь не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузий доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимой после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет и фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом аналогичны таковым у взрослых.

Рак молочной железы (РМЖ)

операбельный РМЖ (препарат Таксотер^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

- операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива — размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2–3), возраст менее 35 лет);

операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таксотер^® в комбинации с трастузумабом  — схема АС ТН);

метастатический и/или местнораспространенный РМЖ:

- местнораспространенный или метастатический РМЖ (препарат Таксотер^® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);

- метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Таксотер^® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);

- местнораспространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер^® в монотерапии);

- местнораспространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер^® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер^® в монотерапии);

нерезектабельный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер^® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-й линии).

Рак яичников

метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (препарат Таксотер® в монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы

метастатический гормонорезистентный (андрогеннезависимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи

местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80;

сходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл;

выраженные нарушения функции печени;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Таксотер^® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью: при одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома Р450 3А, или метаболизирующихся с помощью изоферментов цитохрома Р450 3А, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир) (см. «Взаимодействие»).

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР ВОЗ: очень частые ≥10 %; частые ≥1 и <10%; нечастые ≥0,1 и <1%; редкие ≥0,01 и <0,1%; очень редкие <0,01%, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Монотерапия препаратом Таксотер^® (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (<500 клеток/мкл) также составляет 7 дней, фебрильная нейтропения, инфекции; часто — тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови (<500/мкл); тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в т.ч. и со смертельным исходом; тромбоцитопения (<100000/мкл); кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией (<50000/мкл) и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. и с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл); нечасто — тяжелая тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто — аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала в/в инфузии препарата Таксотер^® и бывают легко или умеренно выраженными (гиперемия кожных покровов, сыпь в сочетании с зудом и без него, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб); часто — тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения в/в инфузии и проведения соответствующей терапии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание; очень часто — обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные (локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом). Высыпания обычно возникали в пределах 1 нед после в/в инфузии доцетаксела; нарушения со стороны ногтей, характеризующиеся гипо- или гиперпигментацией, болью и онихолизисом (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто — тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом; нечасто — тяжелая алопеция.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто — тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии, включая сильные, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Со стороны нервной системы: очень часто — легкие или умеренно выраженные нейросенсорные (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто — тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3–4-й степени тяжести); нечасто — тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Со стороны сердца: часто — нарушения сердечного ритма; нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: часто — повышение или понижение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка; часто — тяжелая одышка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия; часто — артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза; задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости не является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД; часто — реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены, резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Тяжелые формы задержки жидкости.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости — 16,4 нед (от 0 до 42 нед). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м², и без проведения премедикации — 489,7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Препарат Таксотер^® в комбинации с другими препаратами

Препарат Таксотер^® а комбинации с доксорубицином. При применении препарата Таксотер^® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® наблюдалась бóльшая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению, анемии, инфекций, включая тяжелые инфекции, тошноты, рвоты, диареи, включая тяжелую диарею, запора, стоматита, включая тяжелый стоматит, сердечной недостаточности, алопеции, но меньшая частота аллергических реакций, кожных реакций, в т.ч. и тяжелых, поражения ногтей, в т.ч. и тяжелого, задержки жидкости, в т.ч. и тяжелой, анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы, гипотензии, нарушений ритма, повышения активности печеночных трансаминаз, ЩФ, концентрации билирубина в крови, миалгии, астении.

Препарат Таксотер^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС). При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась бóльшая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3–4-й степени тяжести.

Препарат Таксотер^® в комбинации капецитабином. При применении препарата Таксотер^® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны ЖКТ (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия), артралгии, тяжелой тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис, астении, миалгии, снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезии, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение веса.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер^® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3–4-й степени тяжести.

Препарат Таксотер^® в комбинации с трастузумабом. У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер^® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^®) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушении вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4-й степени тяжести, случаи развитии сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3–4-й степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпании, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновении тяжелых побочных реакций.

Препарат Таксотер^® в схеме АС-ТН (см. «Способ применения и дозы»). Применение этой схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® сопровождалось увеличением частоты возникновении многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3–4-й степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3–4-й степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3–4-й степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3–4-й степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличение фебрильной нейтропении. Реже встречались нейтропения 3–4-й степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно зарегистрированы бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация препарата Таксотер^® с цисплатином или карбоплатином. При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3–4-й степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина), тошнота, включая тошноту 3–4-й степени тяжести, диарея 3–4-й степени тяжести, анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3–4-й степени тяжести, реакций в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3–4-й степени тяжести, анемия, включая анемию 3–4-й степени тяжести, инфекции. фебрильная нейтропения, аллергические реакции, кожные реакции, поражение ногтей, задержка жидкости, включая задержку жидкости 3–4-й степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина), стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени — нейромоторная нейропатия, алопеция, астения и миалгия.

Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3–4-й степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер^® с преднизоном или преднизолоном. При применении препарата Таксотер^® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в т.ч. и 3–4-й степени тяжести, инфекции, нейтропении, в т.ч. и 3–4-й степени тяжести, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении, слабости, аллергических реакций, нейросенсорных и нейромоторных реакций, алопеции, сыпи, десквамации, тошноты, диареи, стоматита, рвоты, анорексии, миалгии, артралгии, задержки жидкости, но чаще наблюдались нарушении вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Таксотер^® с цисплатином и фторурацилом. При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® чаше наблюдались анемии, в т.ч. и 3–4-й степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. и 3–4-й степени тяжести; фебрильная нейтропения, нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ), тошнота, рвота, анорексия, стоматит, диарея, эзофагит/дисфагия/боли при глотании, но реже наблюдались инфекции, аллергические реакции, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, миалгия, алопеция, сыпь, зуд, поражение ногтей, кожная десквамация, нарушение ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменение слуха, головокружение, слезливость, сухость кожи, изжога, ишемия миокарда, подчеркнутый венозный рисунок, раковые боли, конъюнктивит, снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развитии фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после его регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко — острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром, связываемые с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях. Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о редких случаях анафилактического шока, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: наблюдались редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания, иногда развившиеся во время в/в инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: сообщалось о редких случаях развития слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него) и очень редких случаях обструкции слезного канала, приводящей к его разрыву. Наблюдались редкие случаи преходящих визуальных расстройств (вспышки света в главах, появление скотом), обычно возникающие во время в/в инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения в/в инфузий.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулярной области.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: сообщалось о редких случаях ототоксического действия препарата, нарушении и/или потере слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.

Со стороны сердца и сосудов: редкие случаи венозных тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения — редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны ЖКТ: редко — дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический, нейтропенический энтероколит, редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: сообщалось о редких случаях развития гепатита, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, а также многоформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза. Сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отек. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие ЛС и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко сообщалось о феномене возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области. Редко сообщалось о развитии отека легких.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Со стороны обмена веществ и питания: сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450 3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома P450 3A таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир), следует соблюдать осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Лечение препаратом Таксотер^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем пациентам, получающим препарат Таксотер^® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний, до его введения проводится премедикация ГКС, например дексаметазоном, внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер^®. У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер^®.

Для снижении риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер^® вводится в/в капельно в течение 1 ч 1 раз в 3 нед.

РМЖ

Адьювантная терапия. При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м² через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 нед (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее Коррекция доз при химиотерапии).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер^®.

Химиотерапия по схеме АС ТН

- АС (циклы 1–4-й): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующий введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 нед, 4 цикла.

- ТН (циклы 5–8-й): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 нед, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

а) цикл 5-й (начинается через 3 нед после последнего цикла АС): день 1-й — трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза); день 2-й — доцетаксел 100 мг/м²; дни 8-й и 15-й — трастузумаб 2 мг/кг;

б) циклы 6–8-й: день 1-й — доцетаксел 100 мг/м² и трастузумаб 2 мг/кг; день 8 и 15-й — трастузумаб 2 мг/кг. Через 3 нед после дня 1-го цикла 8-го — трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 нед. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Местнораспространенный или метастатический РМЖ

При местнораспространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м²; в качестве терапии 2-й линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м². Для комбинации препаратов Таксотер^® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер^® составляет 100 мг/м² каждые 3 нед с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная в/в инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания в/в инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 нед, а капецитабина — 1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2 нед с последующим недельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела — см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м², сразу после него — введение цисплатина 75 мг/м² в течение 30–60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30–60 мин. Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м² каждые 3 нед в монотерапии.

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м² 1 раз в 3 нед. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующей в/в инфузией цисплатина 75 мг/м² в течение 1–3 ч (оба препарата — только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую в/в инфузию фторурацила 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 нед. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее Коррекция доз при химиотерапии) с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развитии нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Таксотер^®, профилактически получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местнораспространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная в/в инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 нед в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0,5–3-часовой в/в инфузией цисплатина 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сут с 1-го по 4-й дни. Эта схема лечения повторяется каждые 3 нед, всего — 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие рекомендации

Препарат Таксотер^® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более 1 нед, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м², лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер^®, для лечения РМЖ

Адъювантная терапия рака молочной железы. Пациенткам с РМЖ, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер^® до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3-й или 4-й степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

Препарат Таксотер^® в химиотерапевтической схеме АС ТН. При операбельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер^® в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 до 75 мг/м².

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.

В случае развития стоматита 3-й или 4-й степени тяжести дозу препарата Таксотер^® в схеме АС ТН следует снижать со 100 до 75 мг/м².

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Таксотер^® в комбинации с капецитабином. Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер^® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина. При применении препарата Таксотер^® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2-й степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0–1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2-й степени тяжести или первым развитием токсичности 3-й степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер^® возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4-й степени тяжести введение препарата Таксотер^® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер^®, при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином или карбоплатином. У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если несмотря на применение Г-КСФ возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Таксотер^® следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер^® с 60 до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4-й степени тяжести дозу препарата Таксотер^® рекомендуется уменьшить с 75 до 60 мг/м². Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии и токсичности у пациентов, получающих препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с немелкоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например с 1-го по 15-й дни цикла).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер^® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер^® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер^® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Препарат Таксотер^® не применялся у детей по показаниям: РМЖ, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи (за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакоэкономического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер^® у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер^® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер^® в монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или АСТ >1,5 ВГН или активностью ЩФ >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м². У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>6 ВГН) не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел. Комбинация препарата Таксотер^® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или АСТ (>1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН). У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер^® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионного раствора

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе — 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием мертвого пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2мл: реальное содержание во флаконе — 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием мертвого пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

При проведении одной в/в инфузии нельзя использовать препарат Таксотер^®, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл), в формах выпуска в двух флаконах (концентрат и растворитель) вместе с формами выпуска препарата Таксотер^® в одном флаконе (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл или 160 мг/8 мл).

а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата Таксотер^® (концентрация доцетаксела 10 мг/мл). Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер^® необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе.

Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике, то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °C).

Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом Таксотер^®.

После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх и вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата).

Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.

б) Приготовление раствора для инфузий. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °C) и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор препарата Таксотер^® и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Препарат Таксотер^®, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован. Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер^® с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора препарата Таксотер^®, 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 1 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2–8 °C в емкости не из ПВХ. Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер^®, 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Симптомы: имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу неизвестен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости — симптоматическая терапия.

Нейтропения. Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер^®. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер^® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Таксотер^® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения, нейтропеническая инфекция). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Таксотер^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии РМЖ по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения, нейтропеническая инфекция) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности. С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер^®, поэтому при его введении необходимо иметь ЛС и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывание введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко — фатальные анафилактические реакции. Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер^® и проведения соответствующей терапии. У пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Таксотер^®.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м². Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер^®. У пациентов с повышенными сывороточными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер^® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом. При появлении отеков — ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкемия. При применении комбинации препарата Таксотер^® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ, риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших препарат Таксотер^® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности. Она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти.

Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер^® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 мес следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно — см. инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения. У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. «Побочные действие»).

Пациенты пожилого возраста. По сравнению с пациентами моложе 60 лет, у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию препарат Таксотер^® + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер^® по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Таксотер^® необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность. Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таксотер^®.

Содержание этанола. В препарате Таксотер^® содержится этанол в концентрации 50 объемных процентов (т.е. до 0,365 мг (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 нг/1 мл и до 1,56 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер^®. Препарат Таксотер^® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Таксотер^® или инфузионный раствор препарата Таксотер^® попадает на кожу, то его следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер^® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер^® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл (в комплекте с растворителем).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: по 0,61 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 2,36 мл (для 80 мг/2 мл) концентрата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» зеленого цвета (для 20 мг/0,5 мл) или красного цвета (для 80 мг/2 мл).

Растворитель (13% раствор этанола в воде для инъекций): по 1,98 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 7,33 мл (для 80 мг/2 мл) растворителя во флаконе бесцветного стекла, укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off».

Флакон с концентратом вместе с флаконом с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную ПЭ пленкой. Контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

20 мг/1 мл: по 1 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» зеленого цвета.

80 мг/4 мл: по 4 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» розового цвета.

160 мг/8 мл: по 8 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» синего цвета.

Флакон с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную ПЭ пленкой. Контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку.

1) Авентис Фарма (Дагенхэм), Великобритания. Рэйнхвм Роуд Саут, Дагенхэм, Эссекс RM10 7XS, Великобритания.

2) Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия. Индустрипарк Хехст Д-65926, Брюнингштрассе, 50. Франкфурт-на-Майне. Германия.

Претензии потребителей направлять па адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

В случае упаковки препарата на ЗАО «Санофи-Авентис Восток», Россия, претензии потребителей направлять по адресу: 302516, Россия, Орловская обл., Орловский р-н, с/п Большекуликовское, ул. Ливенская, 1.

Тел./факс: (486) 244-00-55.

По рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре 2–25 °C. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Хранить в недоступном для детей месте.

36 мес.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.