Действие лекарственных препаратов на эффекты аторвастатинаРиск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивается при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, макролидами (включая эритромицин), азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой.В некоторых редких случаях данные комбинации могут вызывать рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью. В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения возможного риска и ожидаемой пользы комбинированного лечения (см. раздел "Особые указания").Ингибиторы изофермента CYP3A4Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента CYP3A4. При одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, циклоспорином, макролидными антибиотиками, например, эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольными противогрибковыми препаратами, например, итраконазолом, и ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированном применении препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови.Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.Ингибиторы транспортного белка OATP1B1Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы транспортного белка OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.ИтраконазолПри одновременном применении аторвастатина и итраконазола было выявлено увеличение AUC до показателя, превысившего норму в три раза.Ингибиторы протеазОдновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.Грейпфрутовый сокГрейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, и может вызывать увеличение концентрации в плазме крови тех препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Суточное потребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC аторвастатина на 37 % и уменьшало AUC активного ортогидрокси-метаболита на 20,4 %. Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза, а AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) - в 1,3 раза. В связи с этим потребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не рекомендуется.Индукторы изофермента CYP3A4Одновременное применение аторвастатина с лекарственными препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4 (рифампицин, феназон, эфавиренц, препараты Зверобоя продырявленного) может значительно снижать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Механизм взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами изофермента CYP3A4 неизвестен; однако, следует учитывать возможность этих взаимодействий при применении препаратов с низким терапевтическим индексом - в частности, антиаритмических средств III класса, например, амиодарона.Эзетемиб, фузидиевая кислотаПри одновременном применении повышается риск возникновения нежелательных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиза.Гемфиброзил/фибратыРиск миопатии, вызываемой аторвастатином, может возрастать при одновременном применении с фибратами. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посредством ингибирования его глюкуронирования, что может вызывать повышение концентраций аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").КолестиполПри одновременном применении с колестиполом было отмечено снижение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25%. Однако, при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздействие на липиды было более выраженным, чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.АнтацидыПри одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%; однако, концентрация ЛПНП при этом не менялась.ФеназонПри одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому можно предположить, что взаимодействие с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются теми же изоферментами цитохрома P450, не ожидается.ЦиметидинИсследование одновременного применения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.АмлодипинПри одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина изменений аторвастатина в равновесном состоянии выявлено не было.ПрочиеНе отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и гипотензивных средств.Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4. В связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4.Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина при одновременном примененииЛекарственный препарат, применяемый одновременно, и режим дозирования АторвастатинДоза (мг) ИзменениеAUC Клинические рекомендацииТипранавир 500 мг 2 раза в день / Ритонавир 200 мг 2 раза в день в течение 8 дней (день 14-21)40 мг в день 110 мг в день 20 Увеличение в 9,4 раза В тех случаях, когда применение аторвастатина необходимо, не следует превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Пациентам требуется медицинское наблюдение.Циклоспорин 5,2 мг/кг/день - постоянная доза 10 мг 1 раз в день Увеличение в 8,7 разЛопинавир 400 мг 2 раза в день / Ритонавир 2 раза в день в течение 14 дней 20 мг 1 раз в день в течение 4 дней Увеличение в 5,9 раз В тех случаях, когда применение аторвастатина необходимо, требуется снижение дозы аторвастатина. В случае если доза аторвастатина превышает 20 мг в сутки, требуется медицинское наблюдение.Кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 9 дней 80 мг 1 раз в день в течение 8 дней Увеличение в 4,4 разаСаквинавир 400 мг 2 раза в день / Ритонавир 300 мг 2 раза в день дни 5-7, 400 мг с дня 8, с 5 по 18 день - через 30 минут после приема аторвастатина 40 мг 1 раз в день в течение 4 дней Увеличение в 3,9 раза В тех случаях, когда применение аторвастатина необходимо, требуется снижение дозы аторвастатина. В случае если доза аторвастатина превышает 40 мг в сутки, требуется медицинское наблюдение.Дарунавир 300 мг 2 раза в день / Ритонавир 100 мг 2 раза в день в течение 9 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней Увеличение в 3,3 разаИтраконазол 200 мг 1 раз в день в течение 4 дней 40 мг, однократный прием Увеличение в 3,3 разаФозампренавир 700 мг 2 раза в день / Ритонавир 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней Увеличение в 2,5 разаФозампренавир 1400 мг 2 раза в день в течение 14 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней Увеличение в 2,3 разаНелфинавир 1250 мг 2 раза в день в течение 14 дней 10 мг 1 раз в день в течение 28 дней Увеличение в 1,7 раза Коррекции дозы не требуетсяГрейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в день 40 мг, однократный прием Увеличение на 37% Употребление значительного количества грейпфрутового сока при одновременном применении аторвастатина не рекомендуетсяДилтиазем 240 мг 1 раз в день в течение 28 дней 40 мг, однократный прием Увеличение на 51% При назначении или коррекции дозы дилтиазема требуется медицинское наблюдениеЭритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней 10 мг, однократный прием Увеличение на 33% Необходима коррекция максимальной дозы аторвастатина и требуется медицинское наблюдениеАмлодипин 10 мг, однократный прием 80 мг, однократный прием Увеличение на 18% Коррекции дозы не требуетсяЦиметидин 300 мг 4 раза в день в течение 2 недель 10 мг 1 раз в день в течение 4 недель Снижение менее, чем на 1% Коррекции дозы не требуется.Суспензия, в состав которой входят магний и алюминий 30 мл 4 раза в день в течение 2 недель 10 мг 1 раз в день в течение 4 недель Снижение на 35% Коррекции дозы не требуется.Эфавиренц 600 мг 1 раз в день в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней Снижение на 41% Коррекции дозы не требуется.Рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней (одновременный прием) 40 мг, однократный прием Увеличение на 30% В случае если нельзя избежать одновременного приема с рифампицином, требуется медицинское наблюдениеРифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней (раздельные дозы) 40 мг, однократный прием Снижение на 80%Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней 40 мг, однократный прием Увеличение на 35% Следует уменьшить начальную дозу и требуется медицинское наблюдение.Фенофибрат 160 мг один раз в день в течение 7 дней 40 мг, однократный прием Увеличение на 3% Следует уменьшить начальную дозу и требуется медицинское наблюдениеВлияние аторвастатина на другие лекарственные препаратыДигоксинПри повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%.Пероральные контрацептивыПри одновременном применении аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, отмечалось повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концентраций следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.ВарфаринПри одновременном применении аторвастатина с варфарином отмечалось небольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина; однако в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвращался к норме.Таблица 2. Эффекты аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных препаратов при одновременном применении.Аторвастатин, режим дозирования Лекарственный препарат, применяемый одновременноЛекарственный препарат/доза (мг) Изменение AUC Клинические рекомендации80 мг 1 раз в день в течение 10 днейДигоксин 0,25 мг 1 раз в день в течение 20 дней Увеличение на 15% Требуется медицинское наблюдение40 мг 1 раз в день в течение 22 дней Оральный контрацептив 1 раз в день в течение 2 месяцевНорэтиндрон 1 мгЭтинилэстрадиол 35 мкг Увеличение 28%Увеличение на 19% Коррекции дозы не требуется80 мг 1 раз в день в течение 15 дней Феназон 600 мг, однократный прием Увеличение на 3% Коррекции дозы не требуется
